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【化学前沿】兰大化学院樊春安教授发表JACS,报道天然产物全合成新进展


导读

  近日,兰州大学化学化工学院的樊春安教授课题组在美国化学会志(J. Am. Chem. Soc)上发表高水平文章,报道了他们课题组对于复杂天然产物石松生物碱palhinine A, palhinine D以及它们的C-3位差向异构体的全合成。作者以微波促进的分子内立体选择性的硝酮-烯烃的环加成反应为关键步骤构建了氮杂桥环[ 5.2.1 ]癸烷骨架,以重要中间体六环异噁唑为前体,分别经由不同的官能团转化实现了多样性的全合成。文章DOI: 10.1021/jacs.6b13401。

  如图1所示,palhinine型生物碱属于石松属天然产物,具有独特的5/6/6/9四环骨架或者5/6/6/6/7五环骨架,并具有密集官能团的异扭烷母核,palhinine A由昆明植物所的王跃虎研究员等人于2010年分离得到,isopalhinine A和palhinines B−D于2013年由昆明植物所的赵勤实研究员等人分离鉴定。虽然在初步的研究中没有观察到活性,但这些生物碱自然界含量较少还是限制了对其进行广泛深入地活性研究,因此,这些生物碱的人工合成就显得非常重要。截止目前,总共有四个课题组报道了对于多官能团化异扭烷核心骨架的构建,包括兰大化学院的厍学功课题组和樊春安课题组,国外的Maier课题组和Rychnovsky课题组。近期,厍学功课题组还通过氧化去芳化反应等构建了palhinine A 的6/6/9 三环核心骨架,但这些石松生物碱的全合成依然面临着诸多挑战,目前还没有全合成报道。

图 1 已知的palhinine类型石松生物碱

  樊春安课题组在过去的五年里曾经尝试了许多种构建palhinine A中氮杂九元环的方法,包括N-取代反应,RCM反应等,但都没能成功,而在本文中,则是采用先[3+2]环加成反应构建并环体系,然后切断N-O键的策略。

图 2 氮杂九元环的构建策略

  因此,作者也针对palhinine A和palhinine D提出了如下的逆合成分析:如图3所示,两个目标产物都可以逆推至缩酮化合物A,A可以由化合物C经氧化到B,再化学选择性、立体选择性还原得到,C由化合物D还原切断N-O键得到,D由化合物E经转化后发生关键的1,3-偶极环加成反应得到,E由化合物2经简单转化得到,2可以逆推至已知化合物1。

图 3 palhinine A和palhinine D的逆合成分析

  具体合成路线如下:化合物1经8步转化得到桥环化合物2,2利用H2SiF6脱去硅保护基得到二醇化合物3,缩酮保护酮羰基得到化合物4,DMP氧化得到醛酮化合物5,氢化脱去苄基后发生Wittig反应得到端烯化合物7,DMP氧化得到醛化合物8,再和盐酸羟胺反应得到肟化合物9,氰基硼氢化钠还原以优秀的产率得到化合物10。

图 4 化合物10的合成

  从化合物10出发,作者尝试了关键反应,首先和甲醛缩合得到中间体11,再在微波促进下,经跨环张力较小的过渡态TS-1发生1,3-偶极环加成反应得到化合物12,产率52%,并由单晶确定了其结构和相对立体化学。

图 5 关键的1,3-偶极环加成反应

  从化合物12出发,作者开始了对于palhinine A和palhinine D等的多样性全合成,首先化合物12和碘甲烷发生反应在氮上甲基化得到13,锌、醋酸条件下切断N-O键得到化合物14,DMP氧化得到化合物15,再用L-selectride化学选择性、立体选择性还原酮羰基得到16,最后2N盐酸条件下脱去缩酮保护基得到palhinine A。而化合物14如果直接脱去缩酮保护基就得到了3-位差向异构化的palhinine A,并由单晶确定了其结构。其次,从化合物12出发,在Mo(CO)6, CH3CN/H2O加热条件下一步发生N-O键切断、脱去缩酮保护基并氮杂半缩酮化得到3-位差向异构化的palhinine D,并由单晶确定了其结构。从化合物12出发,先在氮上烯丙基化得到17,再在锌、醋酸条件下切断N-O键得到化合物18,DMP氧化得到化合物19,再用L-selectride化学选择性、立体选择性还原酮羰基得到20,最后对甲苯磺酸加热条件下脱去缩酮保护基,三氯化钌条件下脱去氮上的烯丙基并原位发生氮杂半缩酮化得到palhinine D,并由单晶确定了其结构。

图 6 palhinine A和palhinine D等的多样性全合成

  总结

  樊春安教授课题组以微波促进的分子内立体选择性的硝酮-烯烃的环加成反应为关键步骤构建了氮杂桥环[ 5.2.1 ]癸烷骨架,并以此为关键中间体,分别经由不同的官能团转化实现了复杂天然产物石松生物碱palhinine A, palhinine D以及它们的C-3位差向异构体的多样性全合成。关键的1,3-偶极环加成反应是该合成的亮点,也为氮杂九元环的构建提供了良好方法,整条合成路线具有多样性的特点,这对于palhinine家族其它生物碱的合成以及进一步的生物活性研究都具有重要意义。

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