DL-甘露醇

生产方法

方法一、提取法
浸泡、碱炼、酸化在洗藻池中放约2-3t自来水，投入120kg海藻，至藻体膨胀后，仔细地把海藻上的甘露醇洗入水中，洗净的海藻供提取海藻酸钠用。洗液再洗第二批海藻，如此约洗四批。将上述洗液加300g/L(30%)氢氧化钠液，Ph10-11，静置8h，待褐藻糖液、淀粉及其他有机黏性物充分凝聚沉淀。虹吸上清液，用硫酸(1：1)酸化，调节为pH6-7，进一步除胶状物，得中性清液。
海藻或海带[自来水]→洗液[NaOH]→[pH10-11, 8h]上清液[H2SO4]→[pH6-7]中性清液
浓缩、醇洗将上述中性清液用直火或蒸气加热至沸腾蒸发，温度110-115℃，大量氯化钠沉淀，不断将盐类与胶污物捞出，直至呈浓缩液，取小样倒地上，稍冷却应凝固，此时放料，含甘露醇30%以上，水分约含10%。将浓缩液冷至60-70℃，趁热加95%乙醇(2：1)，不断搅拌，渐渐冷至室温后，离心甩干除去胶质，得灰白色松散物。
中性清液[110-115℃]→浓缩液[乙醇]→[60-70℃]松散物提取称取松散物，装入备有回流冷凝管的提取锅内，加8倍量的94%乙醇，搅拌，缓慢加热，沸腾回流30min出料，流水冷却8h，放置一昼夜，离心甩干，得白色松散甘露醇粗品，含甘露醇70%-80%。同上操作，乙醇重结晶1次，得工业用甘露醇，含量90%以上，Cl^-含量<0.5%。
松散物[94%乙醇]→[回流30min, 冷却8h]粗制甘露醇精制取工业用甘露醇加蒸馏水加热溶解，再加入1/10-1/8药用活性炭，不断搅拌，80℃保温半小时，趁热过滤，少许水洗活性炭2次，合并洗滤液，浓缩至甘露醇达70%时，如有浑浊，重新过滤。在搅拌下冷却至室温，结晶，抽滤，洗涤结晶，抽滤至于，得结晶甘露醇。
粗制甘露醇[蒸馏水，活性炭]→[80℃, 30min]浓缩滤液→结晶甘露醇干燥上述结晶甘露醇，经检验Cl^-合格后(Cl^-<0.007%)，用蒸汽在105-110℃干燥，经常翻动，4h取出，为药用甘露醇成品。含量98%-102%，熔点166-168℃，[α]²⁰_D+23°-+24°
结晶甘露醇[105-110℃, 4h]→药用甘露醇成品
注射液的制备甘露醇成品按剂量溶于注射用水成溶液，经灭菌等得甘露醇注射液。
甘露醇成品[注射用水]→甘露醇注射液
方法二、直接发酵法
选育菌种将Aspergillus Oryzae3.409菌种，移植于盛有10ml斜面培养基(麦芽汁中加入2.1%琼脂)试管中在31℃培养4d。得斜面菌种。
菌种保藏系用低温保藏法，置斜面菌种于4℃冰箱中，保存2-3个月传代一次，使用前需要重新转接培养活化，以保证发酵。
米曲霉素[菌株斜面培养基]→[31℃, 4d]斜面菌种
种子培养取培养4d的菌种麦芽汁斜面2支，移植于17.5L种子培养基中。种子培养基的配制：硝酸钠0.3%，磷酸二氢钾0.1%，硫酸镁0.05%，氯化钾0.05%，硫酸亚铁0.001%，玉米浆0.5%，淀粉水解糖2%，玉米粉2%，初pH6-7。通气量1：0.5V/(V·min)，温度31℃±1℃，350r/min搅拌，罐压98.1kPa(1kgf/cm²)培养20-24h，得种子培养液。
斜面菌种[种子培养基]→[pH6-7, 31℃, 20-24h]种子培养液
发酵发酵培养基的配制：硝酸钠0.3%，磷酸二氢钾0.1%，硫酸镁0.05%，硫酸亚铁0.001%，玉米浆3%，玉米粉3.5%，淀粉水解糖12.5%，初pH6-7。
取350L发酵培养基放人600L的发酵缸中，以146.15kPa (1.5kgf/cm²)，蒸气灭菌30min，移入种子培养液，接种量5%，罐压98.1kPa(1kgf/cm²)，通气量 1：0.3V/(V·min)，发酵培养20h后，改为1：0.4V/(V·min)，温度30-32℃，搅拌230r/min，发酵周期4-5d。为防止产生泡沫，在配料时加豆油200ml。所得发酵液中含甘露醇5%以上，转化率40%。
种子培养液[蒸气]→[pH6-7, 30-32℃, 4-5d]发酵液
凝固蛋白、浓缩、结晶、脱色、脱盐将发酵液加热100℃，5min，加1%活性炭80-85℃，30min，过滤或甩干，得澄清液。再将澄清滤液在50-60℃真空浓缩至31°Be，在室温下放置24h，甩干得甘露醇结晶。把结晶溶于0.7倍水中，加活性炭2%，70℃加热30min脱色，过滤。滤液通过717强碱性阴离子交换树脂(OH^-型)和强酸性阳离子交换树脂(H⁺型)2：1混合床树脂进行脱盐，检查流出液无氯离子反应。
发酵液[1%活性炭]→[100℃, 5min; 80-85℃, 30min]澄清滤液[55-60℃]→[减压]粗制品[水，2%活性炭]→[70℃, 30min]滤液[阴阳混合床树脂]→流出液
浓缩、结晶、烘干流出液用蒸气在55-60℃，80kPa(600mmHg)减压浓缩至25°Be，浓缩液放冷至室温24h结晶，甩干，置105-110℃烘干，粉碎得药用成品，收率60%，含量98.83%-100.9%。
流出液[55-60℃]→[减压]浓缩液[室温]→[24h]结晶[105-110℃]→原料药
制剂取适量注射用水，加热至90℃左右，按20%含量称取甘露醇，使之溶解，加活性炭水浴加热5min脱色，布氏漏斗过滤，再补加注射用水至全量。测定含量及pH合格后，用G₃垂熔玻璃滤球滤至澄明，分装于50ml、100ml或250ml的安瓿或输液瓶中，以98.1kPa(1kgf/cm²)热压蒸气灭菌40min，得甘露醇注射液。

原

褐藻提取物	甘露醇又称甘露糖醇，是从褐藻细胞中提制的一种六碳多元醇，有D和L两种构型。L构型为合成品，自然界不存在。D构型在植物界分布很广泛。尤其以海带科植物海洋褐藻中含量很高，甘露醇是褐藻细胞中的一种贮藏物质，海带等大型褐藻是提制甘露醇的主要原料。从海带中提取的甘露醇，与烟酸合成的烟酸甘露醇脂，有明显的缓解心绞痛的作用，对高脂血症有较好疗效。可治疗高胆固醇、高血压和动脉硬化等病症。甘露醇也是一种脱水剂，可用于医疗上。当用其20%的溶液注入静脉后，由于它在体内很少被分解，造成一时性的血液渗透压提高，以使组织中的水分进入血液，从而减轻组织的水肿。甘露醇从肾小球滤过时，在肾小管中不易重被吸收，使肾小管中的原尿的渗透压增高，带出大量的水分而起到利尿作用。以上信息由Chemicalbook彤彤编辑整理。
山梨醇和甘露醇	甘露醇是山梨醇的异构体，分子式和分子质量与山梨醇一样，山梨醇的吸湿性很强，但甘露醇完全没有吸湿性。甘露醇甜度相当于蔗糖的70%。人体能吸收、部分代谢，部分从尿中排出。甘露醇主要用于医药和食品，可作食品添加剂、无糖甜食品、饲料添加剂。山梨醇在美国是作为公认的安全物质 (GRAS) 加以使用，FAO/WHO组织1982年决定对它的最大允许摄入量ADI值不作规定。美国FDA规定在食品标签上必须注明每天的摄取量不得超过50g，并标明 “过量摄取可能导致腹泻” 以示警告。对于甘露醇，1984年FAO/WHO组织规定其ADI值为50mg/kg。在美国甘露醇作为一种允许使用的食品甜味剂，但必须在食品标签上注明每天摄取量不得超过20g，同时标明 “过量摄取可能引起腹泻” 以示警告。山梨醇在人体中大多被吸收利用，甘露醇只有一部分被利用。被吸收的山梨醇和甘露醇的代谢途径包括氧化成相应的酮糖或醛糖，或磷酸化成多羟基-1-磷酸盐，如D-葡萄糖?山梨醇?D-果糖。但糖醇的磷酸化作用只存在于微生物内。山梨醇具有良好的吸湿性，可保持食品一定水分以调整食品的干湿度。利用山梨醇的吸湿和保湿性，应用于食品中可防止食品干燥、老化，延长产品货架期。但山梨醇不适宜用于脆、酥食品中，此外，山梨醇与其他糖醇类共存时会出现湿性增加的相乘现象，使用时需加以注意。由于山梨醇保湿性较强，能有效防止糖、盐等结晶析出，可维持甜、酸、苦味强度平衡和增加食品风味，而且山梨醇属于不挥发多元醇，所以它在保持食品香气方面也发挥作用。图1为山梨醇、甘露醇及其相应单糖的化学结构式。
药理作用	甘露醇为单糖，在体内不被代谢，跨膜转运能力低，通过提高血浆渗透压和尿液渗透压而产生脱水和利尿作用。 (1)组织脱水作用：将本品注入血液内可提高血浆渗透压，导致组织内(包括眼、脑、脑脊液等)水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低眼内压、颅内压和脑脊液容量及其压力。甘露醇1g可产生渗透浓度为5.5mmol/L，注射甘露醇100g 可使2L细胞内水转移至细胞外，尿钠排泄50g。 (2)利尿作用：①甘露醇增加血容量，并促进前列腺素I2分泌，从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。②本品自肾小球滤过后极少(<10%)由肾小管重吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及Na+、Cl-、K+、Ca2+、 Mg2+和其他溶质的重吸收。应用大剂量甘露醇后，通过近端小管的水和Na+仅分别增多10%～20%和4%～5%；而到达远端小管的水和Na+则分别增加40% 和25%，提示亨氏袢重吸收水和Na+减少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由于肾髓质血流量增加，髓质内尿素和Na+流失增多，从而破坏了髓质渗透压梯度差。 (3)解毒作用：由于输注甘露醇后肾小球和肾小管内液体流量增加，当某些药物和毒物中毒时，这些物质在肾小管内浓度下降，对肾脏毒性减小，而且经肾脏排泄加快。
临床应用	临床上用于预防脑疝，治疗脑瘤、头部创伤、脑缺氧等引起的脑水肿及颅压增高，为降低颅内压安全有效的首选药。临床报道，甘露醇、碳酸氢钠、右旋糖酐40和维生素E联合应用治疗急性脑梗死，取得显著效果。由于可使眼前房脱水，临床上还用于治疗青光眼的眼内压升高。作为渗透性利尿药还可应用于预防因缺氧、溶血、毒素等各种原因诱发的急性肾功能衰竭、急性少尿。此外临床上还可用于治疗巴比妥、水杨酸类或其他主要从尿中排泄的药物的中毒症，通过利尿作用促进其从体内排出。用于清洁肠道，具有速效、安全、方便，不存在钠和水的吸收问题，可用于胃肠透析；用其治疗慢性肾功能衰竭应配以适量钾、钠、钙、氯、碳酸氢盐；此药可用于治疗肝硬化消化道出血，预防肝昏迷；还可用于治疗肠梗阻和胆绞痛，配以适量氯化钾、氯化钠，口服或胃管注入。
不良反应	①输注过快可出现一过性头痛、眩晕、恶心、呕吐、视力模糊、神志不清等反应，可能因脱水太快、血容量增加、血压升高所致。 ②持续大剂量应用可引起高渗性肾病，患者尿量减少或达到少尿程度，可出现浮肿、高渗性昏迷等症状，肾穿刺活组织可发现肾小管上皮肿胀。 ③高渗甘露醇注射时可引起静脉炎，局部出现红、肿及疼痛，注射处有渗漏时可引起局部皮肤坏死。 ④应用该药后可导致利尿、脱水失钠而引起水、电解质紊乱。临床表现肌无力、行动不便、手脚麻木、肌痉挛等。 ⑤注射后可有口渴，偶有畏寒及背痛等。
应用领域	1.食品甘露醇是常用糖醇食糖替代品之一，常用于无糖口香糖配料。甘露醇是吸水性最小的糖醇，可用于食品防粘粉。我国食品添加剂使用卫生标准GB 2760—2007规定，可用于无糖口香糖，最大用量200g/kg。JECFA确认的，ADI值为0～50mg/(kg体重·d)。美国FDA 规定甘露醇在各类食品中的最大使用量如下：薄荷糖98%、软糖40%、硬糖5%、蜜饯和冰淇淋8%、止咳糖5%、果酱果冻15%、胶姆糖31%、其他食品2.5%。在美国药典，天然药物篇，以及在世界各国的药典中，包括食品化学手册(FEC)都列有甘露醇。 2.医药作注射液大输液，用于降脑压、眼压、消除脑水肿；用作利尿剂；肾功能及肠道检查；因水肿烧伤引起尿少和肾功衰竭，甘露醇输液有一定疗效；与氨基酸制复合输液。由于其具备良好的压缩性能，成为制药工业优良的赋形剂。此外以甘露醇为原料合成的甘露醇氮芥、甘露醇双甲磺酸为抗肿瘤药，适于慢性白血病等。 3.化工甘露醇经酯化、醚化生成各种树脂及表面活化剂。甘露醇酯可作聚氯乙烯增塑剂；和环氧丙烷聚合生成的聚醚为基料的聚氨酯硬质泡沫塑料，可用于绝热、隔音、防潮材料。